Revelan que hay dos tipos de cicatrices por enfermedades del corazón y que existen dos caminos para curarlas

El estudio comenzó como una colaboración «cercana». El profesor Eldad Tzahor, cuya investigación se centra principalmente en la regeneración del corazón, se enteró de un modelo matemático creado en el laboratorio de al lado, dirigido por el profesor Uri Alon.

El modelo de Alon sugería clasificar las cicatrices según la presencia de dos tipos de células en el tejido cicatricial: los fibroblastos productores de colágeno, que crean una estructura fibrosa, y las células inmunitarias llamadas macrófagos.

“Al principio, parecía demasiado simple: después de todo, todos sabemos cuán complejos son realmente los sistemas biológicos”, cuenta Tzahor. “Pero me intrigó la idea. Le sugerí a Uri que intentáramos aplicar su modelo al corazón dañado.”

El corazón es una bomba que no puede funcionar si tiene un agujero, por lo que inmediatamente comienza a reparar cualquier daño, como el que sucede tras un infarto.

Dado que las células musculares del corazón no se regeneran, la reparación consiste en crear un parche de tejido cicatricial. El problema es que la cicatriz puede invadir el tejido cardíaco sano en los días o semanas siguientes al infarto, interfiriendo con la función cardíaca normal.

El tejido cicatricial, aunque tapa el “agujero”, no se contrae de manera efectiva, y mientras el músculo cardíaco severamente cicatrizado continúa bombeando lo mejor que puede, muchos pacientes eventualmente desarrollan insuficiencia cardíaca crónica.

Actualmente no existe un tratamiento eficaz para la cicatrización en el corazón. Por lo tanto, prevenir o reducir la fibrosis es una necesidad médica urgente. Pero la fibrosis es un proceso extremadamente complejo que involucra numerosos tipos celulares y moléculas señalizadoras.

La analogía del tratamiento «Picasso»

“Al intentar desentrañar esta complejidad, nos inspiramos en Picasso”, dice Shoval Miyara, estudiante de doctorado conjunto de Tzahor y Alon, quien lideró el proyecto junto con la doctora Miri Adler de la Universidad Hebrea de Jerusalén, ex estudiante de Alon.

Miyara se refiere a la analogía que a veces se traza entre los modelos matemáticos de sistemas biológicos y ciertos tipos de arte abstracto, como el toro de Pablo Picasso, que es inmediatamente reconocible aunque se dibuje con solo unas pocas líneas. “Queríamos llegar a la esencia de la fibrosis en el corazón”, explica Miyara.

Cuando él y sus colegas aplicaron el modelo matemático de Alon al corazón dañado, las predicciones se apartaron de la visión clásica, que trata toda la cicatrización cardíaca por igual. Indicaron que en algunas cicatrices, además de los miofibroblastos, que son los fibroblastos activos presentes en el corazón dañado, había muchas células inmunitarias llamadas macrófagos.

A esta cicatrización, definida por la presencia de estas dos poblaciones celulares, que dependen de un intercambio de moléculas que las mantienen, se le llamó fibrosis caliente, en una referencia metafórica al calor y la inflamación que a menudo se asocian con una respuesta inmunitaria.

En contraste, otras cicatrices, denominadas fibrosis fría, contenían miofibroblastos autosostenibles, pero casi ningún macrófago. El modelo sugirió entonces que los dos tipos de fibrosis en el corazón son regulados por mecanismos diferentes.

Cuando Miyara y el equipo probaron estas predicciones en células cultivadas y en un modelo de ratón genéticamente modificado que crearon para este estudio, descubrieron que, efectivamente, la lesión cardíaca crónica se caracteriza por fibrosis caliente, mientras que la lesión aguda, como un infarto, conduce a fibrosis fría.

Aunque algunas células inmunitarias están presentes inmediatamente después de un infarto, dentro de unas semanas casi no quedan macrófagos en el tejido cicatricial. Esa misma imagen apareció cuando los científicos probaron muestras de tejido cardíaco de pacientes humanos.

“Las imágenes microscópicas tradicionales de los músculos cardíacos lesionados siempre se ven iguales: generalmente muestran fibras de colágeno que componen el tejido cicatricial”, dice Tzahor. “Pero en realidad, demostramos que la fibrosis caliente y fría, impulsada por diferentes mecanismos biológicos, debe ser tratada de manera diferente”.

Los generadores de cicatrices

Enfocándose en los procesos moleculares que gobiernan la fibrosis fría, Miyara y el equipo de investigadores revelaron los detalles del mecanismo en forma de bucle en el que los miofibroblastos secretan moléculas que fomentan más fibrosis.

Identificaron una molécula clave en este loop: una proteína llamada TIMP-1, conocida por varias funciones, pero que por primera vez se demostró en este estudio que actúa como un factor de crecimiento que facilita la división de los miofibroblastos y la fibrosis cardíaca.

Cuando los científicos bloquearon TIMP-1 en ratones después de un infarto, el tejido cicatricial que se formó en su músculo cardíaco fue más pequeño que el que se formó en los ratones no tratados.

“Hemos demostrado que la proteína TIMP-1 es un objetivo potencial para futuros fármacos contra la fibrosis, pero claramente no es el único”, dice Miyara. “Investigaciones futuras pueden revelar otros, mostrando cuáles podrían ser los más efectivos para prevenir o minimizar el daño al músculo cardíaco después de un infarto.”